Биологическая терапия как новый метод лечения гнездной алопеции

Анагеновый фолликул при гнездной алопеции

Если говорить в целом о цикле роста волоса, то гнездная алопеция — это заболевания анагеновых фолликулов. Воспалительный клеточный инфильтрат атакует только пигмент -продуцирующие волосяные фолликулы преимущественно III и IV фаз анагена. Воспаление приводит к прерыванию анагена. 

При гнездной алопеции происходит коллапс иммунной привилегии волосяного фолликула, что приводит к:

• Повышенной экспрессии эктопического МНС-I. 
• МНС-I экспрессируется по всей площади эпителия волосяного фолликула.
• Увеличению количества NK и тучных клеток в перифолликулярном окружении
• Перифолликулярному инфильтрату с преимущественно CD4+ клетками
• CD8+ первыми мигрируют в область фолликула

Ключевые цитокины при гнездной алопеции

Цитокины — пептиды, функционирующие как клеточные сигналы, регулирующие амплитуду и длительность иммунного ответа.

IFN – γ -ключевой цитокин -перифолликулярные цитотоксическими клетками CD8+ тип1 -воздействует на клетки дермального сосочка в анагене -индуктор МНСI и II в клетках эпителия нижних отделов фолликула -индуктор катагена -уровень в сыворотке крови коррелирует с тяжестью гнездной алопеции

IL-15 -провоспалительный цитокин -ключевая роль в контроле жизни NK и клеток памяти CD8 -молекулы клеточной поверхности (иммунологический синапс) -антиапоптотический интерлейкин -поддерживает длительный высокоаффинный Т-клеточный ответ

IL- 2 -уровень коррелирует с тяжестью ГА -фактор роста Т-клеток -цитотоксический эффект NK и CD8+

TNF- α -потенциальный ингибитор проллиферации -дезорганизация фолликулярных меланоцитов -нарушение дифференцировки и кератинизации

Биологические препараты

Биологические препараты — это пептиды, получаемые In vitro с помощью рекомбинатных технологий из живых клеток.

Основные направления целевого воздействия при ГА:

- блокировка иммунных реакций

- остановка активированных Т-клеток

- модифицировать воспалительные цитокиновые реакции

Биологические препараты с потенциальным эффектом при гнездной алопеции

Алефацепт:

Эфализумаб:

Ингибиторы TNF:

Реальность

Этанерцепт            → Алефацепт             → Эфализумаб           → Инфликсима          →

Проспективные исследования

→ Неэффективность по сравнению с плацебо

Адалилумаб               →           универсальная алопеция

Jak-киназы

Любой цитокин, который воздействует на клетку, запускает ряд внутриклеточных биологических процессов, а именно связываясь с рецепторами, запускаются определенные процессы, включающие внутриклеточный каскад вплоть до действия на соответствующие гены и их экспрессию.

Любой цитокин, связываясь с рецепторами клетки, запускает ряд внутриклеточных биологических процессов вплоть до действия на соответствующие гены и их экспрессию.

Существует ряд цитокинов, которые работают именно с JAK киназами.

JAK киназы — относятся к классу фосфотрансфераз, ферментов, ответственных за перенос фосфатов из молекулы АТФ на различные субстраты. Стимулируя рецепторы, активируют определенные сигнальные пути.

Существует несколько типов JAK киназ, каждый из которых воздействует на определенный интерлейкин:

JAK1 yc family: IL – 2, IL – 4, IL – 7, IL – 9, IL – 15 gp130family: IL – 6, IL – 11, OSM, LIF IFNα/β, IL - 10

JAK2 gp130family: IL – 6, IL – 11, OSM, LIF βc family: IL – 3, IL – 5, GM-CSF EPO, TPO, IFNγ IL12/IL 23

JAK3 yc family: IL – 2, IL – 4, IL – 7, IL – 9, IL – 15

Важно! TNF, IL – 1, IL – 17 – не связаны с системой JAK киназ.

Якинибы

Якинибы — это противоопухолевые препараты. Они прерывают механизм воздействия интерлейкинов на клетку за счет блокирования JAK киназ. 

Фрагмент презентации Вавилова В.В.

Положительная обратная связь ИФНγ

CD8+ лимфоциты инфильтрируют дерму и окружают волосяную луковицу, где они формируют иммунные синапсы с клетками фолликулярного эпителия через МНС-1 и NKG2DL. Активированные CD8+ Т-клетки выделяют интерферон-γ, связывающийся с рецепторными IFN- γR на поверхности эпителиальных клеток, которые через JAK1 и JAK2 киназы запускают каскад синтеза IL-15, медиатора CD8+ индукции. IL-15 связывается с рецепторными комплексами на поверхности CD8+ лимфоцитов и через JAK1 и JAK3 киназы усиливает синтез IFN- γ, формируя тем самым положительную обратную связь.

Якинибы VS классические биологические препараты

Преимущества якиниб:

• маленький размер молекулы — оральная биодоступность
• ингибирование нескольких сигнальных путей одновременно, включая I и II пути рецепторов интерферона
• маленький размер молекул позволяет создать топическую форму препарата

Возможные побочные эффекты

• оппортунистические бактериальные, микобактериальные и вирусные инфекции
• рецидивирующая герпес-зостерная инфекция за счет блокады NK – лимфоцитов
• анемия, тромбоцитопения, лейкопения за счет блокады Jak2 (сигнальные пути эритропоэтина и колониестимулирующих факторов)
• гиперхолестеринемия (блокада IL-6)