Выбор поверхностно-активного вещества для улучшения трансдермальной доставки активных средств при ПФО-коррекции кожи и волосяных фолликул

Пушкин Сергей Юрьевич, ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», Биотехнологический инновационный территориальный кластер г. Пущино, Московская область

Введение

В настоящее время трансдермальный путь стал одним из самых востребованных инновационных решений в области доставки лекарств, пептидов, витаминов, макро- микроэлементов (активных средств, АС), причем около 40% разрабатываемых лекарственных средств, связанны с трансдермальными или дермальными системами (ТС) [1]. Для решения задач, связанных с барьерным свойством кожи и эффективной трансдермальной доставкой АС, используют усилители проницаемости (УП) кожи, химические вещества, взаимодействующие с компонентами кожи для организации массопереноса АС (Рис. 1).

УП кожи - это молекулы, которые обратимо удаляют барьерное сопротивление рогового слоя. Они позволяют АС легче проникать через неповрежденную кожу и, таким образом, проникать в системный кровоток. Обычно ПАВ добавляют к АС для солюбилизации липофильных активных ингредиентов, поэтому они могут солюбилизировать липиды в роговом слое. При низких концентрациях ПАВ повышают проницаемость кожи для многих АС, вероятно, потому, что они проникают в кожу и изменяют функцию барьера кожи.

Рис. 1. Вероятные пути проникновения АС через кожу [2, 3]: 1) внутриклеточный (последовательно через клетки и прослойки липидной матрицы), 2) трансфолликулярный (через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы), 3) межклеточный (через межклеточное пространство – липидную матрицу).

Молекулы ПАВ состоят из двух частей: гидрофильной головной группы и гидрофобного углеводородного радикала. Несмотря на то, что основной принцип молекул ПАВ – это дифильность, они могут составлять множество комбинаций, исходя из типа, количества, а также размера функциональных групп. Важнейшая классификация ПАВ подразумевает деление их по ионогенным свойствам гидрофильных групп и состоит из пяти типов: (1) анионные; (2) катионные; (3) неионные; (4) амфотерные и (5) цвиттер-ионные амфифильные соединения [4].

Усилители проницаемости кожи

Трансдермальный массоперенос осуществляется за счет пассивной диффузии АС, поэтому его можно интенсифицировать при повышении концентрации АС в ТС, а также увеличения проницаемости рогового слоя, для чего используют вещества, обратимо модифицирующие структуру рогового слоя и, как следствие, ослабляющие его барьерную функцию [4]. Такие вещества называют усилителями проницаемости кожи.

Наиболее часто встречающиеся типы УП кожи [5] представлены в таблице 1. Для некоторых дифильных веществ в этой таблице приведены значения гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), характеризующего степень их липофильности. Следует отметить, что в данном обзоре ионогенные поверхностно-активные вещества, несмотря на их способность эффективно увеличивать проницаемость кожи (например, анионный лаурилсульфат натрия и катионный бромид цетилтриметиламмония), исключены из рассмотрения, поскольку вызывают раздражение кожи [5]. Гипоаллергенность неионогенных ПАВ обычно объясняют тем, что критическая концентрация мицеллизации (ККМ) у них обычно намного ниже, чем концентрация у ионегенных ПАВ [1].

Таблица 1. Основные типы усилителей проницаемости кожи, классифицированные по химической структуре на основании обзоров [50, 52, 55, 60]

Тип УП	Типичные примеры
Вода	вода*
Сульфоксиды	диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид (ГЛБ = 10,2**)
Терпены, терпеноиды и эфирные масла	лимонен, ментол, карвон, эвкалиптовое и скипидарное масла
Пирролидоны	2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-гексил-2-пирролидон (ГЛБ = 13), N-додецил-2-пирролидон (ГЛБ = 10,1)
Капролактамы	лаурокапрам (ГЛБ = 9,2) и его производные
Жирные спирты	этанол, гексанол (ГЛБ = 6), октанол (ГЛБ = 5,1), деканол (ГЛБ = 4,2), додеканол (ГЛБ = 3,2)
Жирные кислоты	каприновая (ГЛБ = 4,8), лауриновая (ГЛБ = 3,9), олеиновая (ГЛБ = 1)
Гликоли	пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400
Сложные эфиры одноатомных спиртов и жирных кислот	этилацетат, лауриллактат (ГЛБ = 4,4), метиллаурат (ГЛБ = 3,4), цетиллактат (ГЛБ = 2,5), изопропилмиристат (ГЛБ = 1,5), изопропилпальмитат (ГЛБ = 0,6)
Сложные эфиры глицерина и жирных кислот	глицерилмонокаприлат (ГЛБ = 7,1), глицерилмонолаурат (ГЛБ = 5,2), глицерилмоноолеат (ГЛБ = 3,4)
Сложные моноэфиры ангидросорбита и жирных кислот (сорбитаны)	cорбитанолаурат (ГЛБ = 8,6), сорбитанопальмитат (ГЛБ = 6,7), сорбитаноолеат (ГЛБ = 4,3)
Полиоксиэтилированные сорбитаны	полиоксиэтилированный (20) cорбитанолаурат (ГЛБ = 16,7), полиоксиэтилированный (40) cорбитанопальмитат (ГЛБ = 15,6), полиоксиэтилированный (80) cорбитаноолеат (ГЛБ = 15,0)
Полиоксиэтиленалкиловые эфиры	моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол), полиоксиэтилен (23) лауриловый эфир (ГЛБ = 16,9), полиоксиэтилен (10) цетиловый эфир (ГЛБ = 12,9), полиоксиэтилен (20)цетиловый эфир (ГЛБ = 15,7)
Триблоксополимеры окиси этилена и пропилена	полоксамер 182 (ГЛБ = 7), полоксамер 188 (ГЛБ > 24), полоксамер 407 (ГЛБ = 22)

*Жирным шрифтом отмечены УП кожи, являющиеся растворителями.
**Значения ГЛБ взяты из [5].

Неионогенные ПАВ обладают большей солюбилизирующей способностью гидрофобных АС, нежели ионогенные ПАВ [5], поскольку имеют очень низкие значения ККМ (~ 10^-5–10^-4 М), что гарантирует сохранение мицелл (носителей АС) при доставке в организм, когда происходит существенное (в 60–100 раз) разбавление. Кроме того, использование неионогенных ПАВ в медицине и косметологии обусловлено их стабильностью, биосовместимостью и минимальным связыванием с белками. Полиоксиэтилированные неионогенные ПАВ, в частности, отличает чрезвычайно низкая гемолитическая активность [5].

Повышение проницаемости кожи под действием УП в основном определяется модифицированием структуры рогового слоя [5]:

• за счет дезорганизации межклеточной высокоупорядоченной матрицы вследствие разжижения липидных бислоев при внедрении в них УП, либо при растворении и экстракции липидных компонентов,
  
  
• за счет взаимодействия с внутриклеточными белками, приводящего к набуханию или даже деструкции корнеоцитов.
  

Применение полоксамера 188 в качестве усилителя проницаемости кожи

В косметических препаратах, которые предназначены для ПФО-коррекции кожи в целом, и кожи волосистой части головы в частности, рекомендуется использовать в качестве УП кожи неиногенные ПАВ, как наименее аллергенные и токсичные. Это связанно с тем, что косметические препараты для ПФО-коррекции чаще всего наносятся на кожу на достаточно длительное время.

Например, в профессиональной косметике Perflёor [6] в качестве УП кожи в гелеобразной маске-базе G используется полоксамер 188. Среди всех неиногенных ПАВ, которые широко используются в качестве УП кожи (Табл. 1), у полоксамера 188 самое высокое значение ГЛБ, которое больше 24. Таким образом, можно предположить, что полоксамер 188 наиболее подходит для использования в качестве УП кожи.

Гелеобразная маска-база G косметики Perflёor выполняет функцию УП кожи для АС, находящихся в пептидной биопудре P (L-карнозин, глицин и пептидный комплекс из пантов северного оленя) [7].

Безопасность полоксамера 188 наиболее изучена, так как данное химическое вещество используется в качестве вспомогательного компонента во многих лекарственных средствах, в том числе, в качестве эмульгатора при изготовлении кровезаменителя с газотранспортной функцией на основе ПФО-эмульсии «Перфторан» [8]. При изучении острой токсичности раствора полоксамера 188 при внутривенном введении было выявлено, что ЛД₅₀ значительно превышает дозу 1330 мг/кг (при среднем весе человека 70 кг, безопасная внутривенная доза превышает 93,1 л).

Вывод

Свойство поверхностно-активных веществ как усилителя проницаемости кожи в настоящее время хорошо изучено. Исследования в этой области доказали полезность поверхностно-активных веществ в качестве усилителя химического проникновения при трансдермальном массопереносе активных средств, используемых в косметологии.

При выборе поверхностно-активного вещества из большого ассортимента, представленного на рынке, особое внимание необходимо уделять безопасности (раздражение кожи и токсичность) выбранного поверхностно-активного вещества. Более всех этим требованиям соответствует неиногенное поверхносто-активное вещество полоксамер 188, которое входит в состав таких препаратов косметики Perflёor, как кислородная ПФО-эмульсия 2 и 5, а также гелеобразная маска-база G [6].

Список литературы

1. Som I., Bhatia K., Yasir M. Status of surfactants as penetration enhancers in transdermal drug delivery: J Pharm Bioallied Sci. 2012 Jan-Mar; 4(1): 2–9.

2. Selvam R.P., Singh A.K. , Sivakumar T. Transdermal drug delivery systems for antihypertensive drugs - A review: Int. J. Pharm. Biomed. Res. 2010. V.1, No1. P.1-8.

3. Agrawal S.S., Munjal P. Permeation studies of atenolol and metoprolol tartrate from three different polymer matrices for transdermal delivery: Indian J. Pharm. Sci. 2007, V.69, No4,P.535-539.

4. Яцкевич Е.И. Полифункциональные супрамолекулярные системы на основе гидроксиалкиаммониевых и морфолиниевых ПАВ: Дисс. на соискание ученой степени к.х.н., Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова, 2014.

5. Задымова Н.М. Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств: Дисс. на соискание ученой степени д.х.н., Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, 2014.

6. Пушкин С.Ю. ПФО-коррекция – новый подход к решению проблем, связанных с выпадением волос: Интернет-журнал "Коммерческая биотехнология", www.cbio.ru, 15.09.2017.

7. Пушкин С.Ю. Экспериментальное обоснование применения пантов оленей для усиления роста и предупреждения выпадения волос: Медицинский сайт MedLinks.ru, 17.10.2017.

8. Пушкин С.Ю. ПФО-терапия – инновационный подход к лечению и профилактике гипоксических и ишемических состояний: Медицинская информационная справочная система WWW.MEDINFO.RU, 2015, 22 декабря.

Комментарии

• Facebook
• Вконтакте