Клиническая эффективность нового шампуня на основе комбинации циклопироксоламин/пиритион цинка в лечении себорейного дерматита кожи головы

1. Госпиталь Труссо, Отделение дерматологии, 37044 Тур Седекс 01, Франция

2. Исследовательский институт Пьера Фарбра, Технологический парк канала, 4 рю Мари

Кюри, п/я 33132, 31521, Рамонвиль, Франция

3. Франция: Michele Decuyper, MD; Yolaine Farcet, MD; Marie-Laure Flechet, MD;

Jean-Luc Haziza, MD; Mireille Ruer-Mulard, MD; Jean-Paul Poirier, MD; Jean-Marc Durand, MD;

Marie-Helene Garnier–Calas, MD; Marie-Christine Pouget, MD; Michel Weiller, MD

Tunisia: Rafia Nouira, MD, phD; Nejib Doss, MD, phD; Amel Ben Osman, MD, phD;

Ridha Kamoun, MD, phD; Insaf Mokthar, MD, phD

Себорейный дерматит является распространенным хроническим заболеванием кожи, которым страдают 3–5% взрослого населения [1, 2]. Дрожжевые грибы рода Malassezia, которые повсеместно встречаются как часть условной патогенной микрофлоры кожи, могут быть важным фактором развития данного заболевания, так как у больных себорейным дерматитом (или перхотью — его легкой формой) они обнаруживаются в большем количестве, чем у здоровых людей [3–7]. Штаммы дрожжевых грибов Malassezia Restricta и Malassezia Globosa, по всей видимости, чаще всего встречаются при заболеваниях [3, 8, 9], но также отмечались случаи СД, когда превалировали Malassezia Furfur, Malassezia Sympodialis и Malassezia Obtusa [4, 7]. Их этиологическая роль в развитии себорейного дерматита подтверждается несколькими исследованиями, в ходе которых была продемонстрирована эффективность противогрибковых препаратов для наружного применения в плане улучшения показателей клинического поражения и увеличение периода ремиссии [10–14], в основном за счет уменьшения количества грибковых клеток рода Malassezia [15–17]. 

Применение в комплексных методах лечения с кератолитическим действием или кортикостероидными препаратами для наружного применения в комбинации с противогрибковыми средствами, тестированных на предмет потенциального синергического дополняющего действия компонентов, также подтвердил их эффективность [13, 17, 18]. В связи с этим на основании специфических свойств этих двух компонентов была пред-

ложена новая комбинация: циклопироксоламин (ЦПО) и пиритион цинка (ПЦ).

ЦПО является противогрибковым препаратом широкого спектра действия, который также оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования синтеза простагландинов и лейкотриенов [19, 20]. Его эффективность в лечении себорейного дерматита и перхоти была продемонстрирована в ходе нескольких рандомизированных контролируемых исследований, но особенно высокую эффективность ЦПО демонстрировал в концентрации 1% [14, 21, 22] и 1,5% [12, 23] или в комбинации с другим противогрибковым препаратом [13].

Что касается ПЦ, он известен тем, что проявляет как неспецифическую кератолитическую, так и противогрибковую активность [24, 25], и эффективен в лечении себорейного дерматита и перхоти [26] в основном за счет того, что нормализует измененную ультраструктуру рогового слоя, которая наблюдается при перхоти [27]. Комбинация 1,5% ЦПО/1% ПЦ была исследована in vitro на двух штаммах дрожжевых грибов рода Malassezia (Malassezia globosa и Malassezia restricta) и продемонстрировала синергическое ингибиторное и фунгицидное действие с более высокой эффективностью в сравнении с 2% кетоконазолом (Panizzotti C, представлено к публикации). Предварительное клиническое исследование также продемонстрировало эффективность комбинации ЦПО/ПЦ в плане уменьшения площади поражения и степени тяжести клинической симптоматики у 11 больных, страдающих себорейным дерматитом.

Цель данного исследования – подтвердить эти предварительные результаты и оценить клиническую эффективность одномесячного лечения шампунем, содержащим комбинацию 1,5% ЦПО/1% ПЦ в сравнении с пенящимся гелем с 2% содержанием кетоконазола и шампунем с инертной основой ЦПО/ПЦ на большом количестве больных с себорейным дерматитом кожи головы средней или высокой степени тяжести.

Данное многоцентровое, контролируемое, простое слепое, рандомизированное клиническое исследование разработано для сравнения результатов лечения больных в трех параллельных группах и проводилось с января по июль 2004 года шестнадцатью дерматологами, одиннадцать из которых работали во Франции, а пятеро — в Тунисе. Исследование проводилось после утверждения протокола исследования независимым этическим комитетом города Тур во Франции в соответствии с этическими принципами, установленными Хельсинкской декларацией, и местными законодательными требованиями каждой страны.

Французские и тунисские дерматологи включили в исследование больных мужского и женского пола в возрасте от 18 лет и старше с клинически диагностированным себорейным дерматитом кожи головы, при наличии шелушения кожи головы, эритемы и зуда и с общим показателем поражения ≥ 36 по шкале, приведенной у Squire et al. [13]. Перед началом исследования все участники исследования подписали письменное информированное согласие.

В исследование не были включены больные с себорейным дерматитом с показателем поражения < 36 или требующие сопутствующего лечения кортикостероидными препаратами, а также больные с диагностированной аллергией на один из испытуемых продуктов.

Также в исследование не были включены больные, которым требовалось системное лечение антибиотиками, противогрибковыми или кортикостероидными препаратами; больные, которые уже использовали кортикостероиды местного применения, ретиноиды или антибиотики и противогрибковые препараты для местного применения или приема внутрь не ранее чем за неделю до визита включения; больные, которые использовали кортикостероидные препараты для приема внутрь или ретиноиды не ранее чем за 14 дней и 3 месяца соответственно перед визитом включения.

Также из исследования были исключены больные, которые не могли совмещать свое участие в другом исследовании с участием в данном исследовании или которые на тот момент уже участвовали в другом исследовании; беременные или кормящие грудью женщины, больные с иммунодефицитом и больные с дерматозом кожи головы, а также больные, которые на момент включения принимали препараты, способные повлиять на оценку себорейного дерматита.

Для раздачи больным, случайным образом распределенным в три параллельные группы, три продукта были приготовлены, упакованы, промаркированы и пронумерованы согласно машинному списку рандомизации, установленному аналитиком биостатистики, который был назначен спонсором исследования. Больные получили бутылку с номером, соответствовавшим их номеру включения, которая содержала либо шампунь с комбинацией 1,5% ЦПО/1% ПЦ (Kelual DSTM, «Пьер Фабр»), либо пенящийся гель с 2% содержанием кетоконазола (Ketoderm®, «Янсен Силаг»), либо шампунь с с инертной основой без противогрибкового действия. Так как все три средства было легко отличить друг от друга по внешнему виду, исследование было запланировано как простое слепое: для того чтобы исследователи не знали о применяемом лекарственном средстве в данной группе, все три продукта были упакованы в одинаковые бутылки из темного стекла объемом 200 мл. На визите включения больные получили по одному флакону шампуня и инструкцию по его применению: 2 раза в неделю, 28 дней. Больные были проинструктированы о том, что в течение первых двух часов после применения тестируемого продукта и в дни визитов им нельзя наносить на кожу головы другие вещества. Больных также попросили с определенной частотой записывать в их дневниках все изменения и способ применения продукта и на последнем визите вернуть использованную бутылку исследователю, который должен был определить оставшееся количество продукта (полная, частично использованная или пустая). Любое лечение, которое могло повлиять на оценку пользы тестируемых средств, например, перманентная завивка и окрашивание волос, использование других шампуней помимо тестируемых продуктов, системное или местное применение антибиотиков, противогрибковых препаратов, кортикостероидов или ретиноидов или какого-либо другого местного лечения себорейного дерматита, было категорически запрещено в течение всего периода исследования.

Основной критерий эффективности оценивался по шкале, отражающей степень поражения в нулевой день (Д0), на 7-й день (Д7), 14-й день (Д14) и 28-й день (Д28), через два дня после последнего применения шампуня. Показатель поражения определялся по шкале от 0 до 80 и учитывал площадь кожного покрова, пораженного себорейным дерматитом, и по степени тяжести поражения как описано у Squire et al. [13].

Степень тяжести эритемы и зуд определялись исследователем в нулевой день, на 7-й, 14-й и 28-й день по шкале из трех пунктов: от 0 (отсутствие) до 3 (тяжелая степень).

На визите завершения (28-й день) общая эффективность лечения определялась исследователем по общей выраженности симптоматики: ухудшение — 0, стагнация — 1, умеренное улучшение — 2, ярко выраженное улучшение — 3 и выздоровление — 4; и пациентом по шкале из пяти пунктов: от 0 (абсолютно не доволен) до 4 (очень доволен).

Влияние лечения на качество жизни пациента оценивалось при помощи двух опросников, которые заполнялись пациентом в начале (нулевой день) и в конце исследования (28-й день). Первый опросник был утвержденной во Франции стандартной версией SF‑12 [28], который повсеместно используется для оценки общего состояния здоровья. Чем ниже показатель, тем больше влияние лечения на качество жизни. При помощи второго опросника измеряется качество жизни пациентов с кожными заболеваниями. С согласия автора, утвержденный опросник из 10 пунктов DLQI (Индекс качества жизни при заболеваниях кожи) [29] был адаптирован специально для заболеваний кожи головы путем простой замены слова «кожа» на словосочетание «кожа головы» в каждом вопросе. Каждый пункт оценивался по 4-балльной шкале от 0 (совсем нет) до 3 (очень). Общий показатель вычислялся путем сложения всех показателей по каждому пункту и составлял от 0 до 30 баллов. Чем выше был общий показатель, тем ниже оценивалось качество жизни. Если на 1 из пунктов пациент не давал ответа, его считали за 0. Если пациент пропускал более одного вопроса, его анкета DLQI исключалась из анализа.

Местная переносимость оценивалась исследователем при каждом посещении доктора, которые следовали после визита включения. В случае развития нежелательного явления больной извещал исследователя о его продолжительности, степени тяжести и последствиях, затем исследователь регистрировал обнаруженное нежелательное явление. О развитии тяжелых нежелательных явлений исследователи должны были докладывать спонсору в течение двух дней после регистрации данного нежелательного явления исследователем.

Статистический анализ производился с использованием программного обеспечения SAS, версия 8.2.

Все количественные критерии вычислялись и выражались при помощи следующих характеристик: размер образца, среднее значение, стандартная погрешность (СП), медианное значение и диапазон; качественные критерии выражались в процентном отношении и частоте.

В нулевой день сравнение между тремя группами проводилось по количественным критериям с использованием дисперсионного анализа с нормальным распределением или же теста Крускала – Уоллиса. Для оценки размера образцов < 5 по качественному критерию использовался критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, а для оценки образцов > 4 — тест Крускала – Уоллиса.

Внутригрупповой анализ влияния времени на действие продукта проводился при помощи дисперсионного анализа с парным сравнением при помощи теста Стьюдента или Вилкоксона. Для анализа качественных переменных использовался тест Мак-Немара на серии отличий. Межгрупповой анализ проводился при помощи дисперсионного анализа с нормальным распределением или же теста Крускала – Уоллиса. Все статистические тесты были двусторонними и проводились при показателе статистической значимости 0,05.

Весь контингент участников исследования представлен на рисунке 1. В общей сложности в группу ITT-популяции было включено 189 больных. Согласно рандомизации, 63 больных получали лечение шампунем на основе комбинации ЦПО/ПЦ, 66 больных получали лечение пенящимся гелем с содержанием кетоконазола и 60 больных применяли шампунь с инертной основой. Результаты четырнадцати больных были исключены из анализа результатов по протоколу (РР) из-за существенных отклонений от него. Так как по РР-популяции в основном были получены схожие результаты, на схеме приведены результаты по ITT-популяции в тех случаях, когда нет уточнения по РР-популяции.

Демографические данные и исходные клинические характеристики больных представлены на рисунке 1. В ITT-популяцию входили 101 мужчина и 88 женщин, средний возраст которых составлял 39,33 ± 1,02 года (19–78 лет). На визите включения в исследование статистически значимой разницы в демографических данных между группами не наблюдалось, за исключением роста больных (в группе применения шампуня с инертной основой рост больных был статистически значимо ниже, чем в других группах) и соотношения полов (статистически значимая разница между группами).

Что касается клинических критериев включения, статистически значимой разницы в плане показателя поражения (р = 0,831), симптомов эритемы (р = 0,755) и зуда (р = 0,072) между тремя группами не наблюдалось (рисунок 2).

В трех группах лечения на каждом исследовательском визите, начиная с визита включения, наблюдалось значительное статистически значимое улучшение среднего показателя поражения (р < 0,0001) (таблица 3). На каждом исследовательском визите в обеих группах применения лечебных шампуней (на основе комбинации ЦПО/ПЦ и с содержанием кетоконазола) наблюдалось снижение показателя поражения без статистически значимой разницы между двумя группами. В сравнении с шампунем с инертной основой снижение показателя поражения было более значительным в группах применения обоих противогрибковых средств, со статистически незначимой разницей на 7-й день (р = 0,071) и большой статистически значимой разницей на 14-й день (р < 0,0001). На 28-й день, напротив, никакой статистически значимой разницы между тремя группами в плане снижения показателя поражения по сравнению с исходным показателем не наблюдалось: -16,46 ± 1,71 в группе применения шампуня на основе комбинации ЦПО/ПЦ, -16,98 ± 1,51 в группе применения геля с содержанием кетоконазола и -17,77 ± 1,73 в группе применения шампуня с инертной основой (р = 0,857).

При анализе РР-популяции в основном, были получены аналогичные результаты, однако на 7-й день была достигнута статистически значимая разница в показателях поражения в сравнении с шампунем с инертной основой в пользу двух противогрибковых средств (р = 0,046). 

Результаты оценки динамики симптомов эритемы и зуда в течение лечения приведены в таблицах 2 и 3 соответственно.